عرض مصدر إنزيم خفض فاعلية االأنسولين

{{PBB|geneid=3416}}
'''إنزيم خفض فاعلية االأنسولين''' أو'''إنزيم الأنسولين المهيني'''{{إنج|Insulin-degrading enzyme}}، والمعروف أيضا باسم أي دي إي (IDE) هو انزيم بشري ,أكتشفت طريقة تعديله حديثا  . <ref name="entrez">{{cite web | title = Entrez Gene: IDE insulin-degrading enzyme| url = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=3416| accessdate = }}</ref>.حيث أستطاع  فريق من   عيادة مايو في [[جامعة فلوريدا]] من تطوير [[جزيء|جزيئات]] (molecules) فاعلة من شأنها القيام بذلك  القيام بمنع تكسر ال[[أنسولين]] في الجسم.كطريقة واعدة لعلاج  [[مرض السكري]] اعتمادا على منع تكسر الأنسولين في الجسم،وقد تم اكتشاف هذا الإنزيم في العام 1949.

==الوظيفة== 
تم تحديد التركيبة الثلاثية الأبعاد لإنزيم قادر على "ضعضعة" قدرة الأنسولين،  حيث ان هذا الإنزيم لا يتمكن في إضعاف وظيفة هذا [[هرمون الأنسولين]]  فحسب وإنما يحط من قدرة ال[[بروتين]] الذي يحمل اسم "[[بيتا أميلويد]]" (Beta Amiloide) المتواطئ في تسبيب [[مرض الزهايمر]] .وعمل هذا ال[[إنزيم]]  هو  مضاعفة نشاطه بنسبة 40 مرة ما يعطي المجتمع العلمي الضوء الأخضر لتطوير أدوية مستقبلية قادرة على إنتاج نفس المفعول الإنزيمي المعدل.الأمر الذي يساعد على بقاء هرمون الأنسولين لفترة أطول بالجسم مما يسمح له بإزالة الجلوكوز من الدم بشكل أكثر كفاءة و بالتالي السيطرة على [[داء السكري]] .و قام العلماء بتحديد سلسلة البيبتيدات ( peptide sequence ) التي يستطيع إنزيم خفض فاعلية االأنسولين تحليلها بشكل دقيق و فعال ثم تم إضافة مجموعة كيميائية خاصة إلى هذه السلسلة من ال[[بيبتيد]]ات تستطيع الارتباط بجزيئات ال[[زنك]] مما نتج عنه مركب جديد يسمى ( IDE inhibitor 1 ) يمنع نشاط إنزيم خفض فاعلية االأنسولين .

المعروف أن الأنسوليسين(insulysin )أو البروتيني الانسوليني، ) هو  ملزم البروتيني كبير الزنك من فصيلة [[الفلزي]] (metalloprotease M16A) المعروف أنه يلصق البروتينات القصيرة المتعددة التي تختلف اختلافا كبيرا في تسلسل منظم. وقد تم تحديد إنزيم خفض فاعلية االأنسولين الأول من خلال قدرته على التحلل في السلسلة باء من هرمون الأنسولين . وقد لوحظ هذا النشاط أكثر من خمسين عاما مضت، <ref name="Mirsky_1949">{{cite journal | author = Mirsky IA, Broh-Kahn RH | title = The inactivation of insulin by tissue extracts. I. The distribution and properties of insulin inactivating extracts (insulinase) | journal =  Arch Biochem. | volume = 20 | issue = 1| pages = 1–9 | year = 1949 | pmid = 18104389}}</ref> على الرغم من أن الإنزيم المسؤول خصيصا لB سلسلة الانقسام وحددت في الآونة الأخيرة. <ref name="pmid3059494">{{cite journal | author = Affholter JA, Fried VA, Roth RA | title = Human insulin-degrading enzyme shares structural and functional homologies with E. coli protease III | journal = Science | volume = 242 | issue = 4884 | pages = 1415–8 | year = 1988 | pmid = 3059494 | doi = 10.1126/science.3059494 }}</ref> . ومنذ ذلك الحين أظهر إنزيم خفض فاعلية االأنسولين، الذي يهاجر في 110 كيلو دالتون خلال الكهربائي للهلام في ظل ظروف تغيير طبيعة، أنه ركيزة  إضافية،  في  ال[[ببتيدات]] في  ال[[جلوكاجون]] ، ألفا TGF ، و β-[[إندورفين]] . <ref name="pmid17047308">{{cite journal | author = Wang DS, Dickson DW, Malter JS | title = beta-Amyloid Degradation and Alzheimer's Disease | journal = J. Biomed. Biotechnol. | volume = 2006 | issue = 3 | page = 58406 | year = 2006 | pmid = 17047308 | doi = 10.1155/JBB/2006/58406 | pmc = 1559921 }}</ref>


وقد حفز إنزيم خفض فاعلية االأنسولين اهتماما كبيرابانه  يمكن أن يحلل [[بيتا اميلويد]] (Aβ)، الببتيد المتورطين في التسبب في [[مرض الزهايمر]] . <ref name="pmid8194595">{{cite journal | author = Kurochkin IV, Goto S | title = Alzheimer's beta-amyloid peptide specifically interacts with and is degraded by insulin degrading enzyme | journal = FEBS Lett. | volume = 345 | issue = 1 | pages = 33–7 | year = 1994 | pmid = 8194595 | doi = 10.1016/0014-5793(94)00387-4 }}</ref> إن السبب الكامن وراء أو أسباب المرض غير واضحة، على الرغم من أن أمراض الأعصاب الأولية لوحظت بتشكلها في لويحات اميلويد والتشابك الليفي العصبي. واحدة آلية الافتراض من المرض، ودعا فرضية اميلويد، تشير إلى أن العامل المسبب هو Aβ الببتيد مسعور، والتي تشكل هياكل الرباعية التي، من خلال آلية غير واضحة، تتسبب في وفاة الخلايا العصبية. Aβ هو نتيجة ثانوية المتولدة نتيجة للمعالجة بروتين من بروتين اميلويد السلائف (APP) بواسطة البروتياز يشار إلى β γ و secretases . دور الفسيولوجية من هذه المعالجة غير واضح، على الرغم من أنها قد تلعب دورا في تطور الجهاز العصبي.<ref name="pmid15672415">{{cite journal | author = Kerr ML, Small DH | title = Cytoplasmic domain of the beta-amyloid protein precursor of Alzheimer's disease: function, regulation of proteolysis, and implications for drug development | journal = J. Neurosci. Res. | volume = 80 | issue = 2 | pages = 151–9 | year = 2005 | pmid = 15672415 | doi = 10.1002/jnr.20408 }}</ref>

ان العديدمن  التجارب المختبرية والدراسات المجراة أظهرت علاقة بين إنزيم خفض فاعلية االأنسولين،مرض الزهايمر. حيث  تظهر انخفاضا بنسبة 50٪ في تدهور Aβ، مما يؤدي إلى تراكم في الدماغي . <ref name="pmid12634421">{{cite journal | author = Farris W, Mansourian S, Chang Y, Lindsley L, Eckman EA, Frosch MP, Eckman CB, Tanzi RE, Selkoe DJ, Guenette S | title = Insulin-degrading enzyme regulates the levels of insulin, amyloid beta-protein, and the beta-amyloid precursor protein intracellular domain in vivo | journal = Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. | volume = 100 | issue = 7 | pages = 4162–7 | year = 2003 | pmid = 12634421 | doi = 10.1073/pnas.0230450100 | pmc = 153065 }}</ref>  <ref name="pmid9793760">{{cite journal | author = Duckworth WC, Bennett RG, Hamel FG | title = Insulin degradation: progress and potential | journal = Endocr. Rev. | volume = 19 | issue = 5 | pages = 608–24 | year = 1998 | pmid = 9793760 | doi = 10.1210/er.19.5.608 }}</ref> وعلى سطح الخلايا البطانية الوعائية. <ref name="pmid16511862">{{cite journal | author = Lynch JA, George AM, Eisenhauer PB, Conn K, Gao W, Carreras I, Wells JM, McKee A, Ullman MD, Fine RE | title = Insulin degrading enzyme is localized predominantly at the cell surface of polarized and unpolarized human cerebrovascular endothelial cell cultures | journal = J. Neurosci. Res. | volume = 83 | issue = 7 | pages = 1262–70 | year = 2006 | pmid = 16511862 | doi = 10.1002/jnr.20809 }}</ref>


==دراسات عمل الهيكل==
الدراسات البنيوية في Aβ التي كتبها شين وآخرون. <ref name="pmid17051221">{{cite journal | author = Shen Y, Joachimiak A, Rosner MR, Tang WJ | title = Structures of human insulin-degrading enzyme reveal a new substrate recognition mechanism | journal = Nature | volume = 443 | issue = 7113 | pages = 870–4 | year = 2006 | pmid = 17051221 | doi = 10.1038/nature05143 }}</ref> وقد وفرت نظرة ثاقبة على آليات وظيفية عمل الأنزيم البروتيني. تذكرنا هيكل سبق تحديدها من pitrilysin البروتيني البكتيرية، والتركيب البلوري لإنزيم خفض فاعلية االأنسولين يكشف تعريف N وحدات محطة C التي تشكل الدائرة بروتين يحتوي على موقع نشط ملزم الزنك. وبالإضافة إلى ذلك، يبدو أن هذا الانزيم  يمكن أن يتواجد في اثنين من التشكل: التشكل المفتوح، التي ركائزه تتمكن من  الوصول إلى موقع نشط، وتشكيل  مغلق، في الذي يرد داخل غرفة شكلت من قبل اثنين من المجالات المقعرة للموقع النشط. استهدفت الطفرات التي تحول دون نتيجة التشكيل المغلق  في زيادة 40 مرة  في النشاط التحفيزي. وبناء على هذه الملاحظة، وقد اقترح أن نهج العلاجية الممكنة لمرض الزهايمر قد تنطوي على تحويل تفضيل بتكوين جزئي من IDE إلى التشكيل المفتوح ، وبالتالي زيادة تدهور Aβ، ومنع التجميع، و، من الناحية المثالية، ومنع فقدان الخلايا العصبية التي تؤدي إلى المرض الأعراض.و يقول العلماء أن المركب الجديد ( IDE inhibitor 1 ) يعتبر أكثر قوة و فعالية من مانعات إنزيم ( IDE ) بمقدار مليون مرة و لكنهم بحاجة لإجراء المزيد من التعديلات على المركب حتى يمكن استخدامه بشكل علاجي بالإنسان .و يضيف العلماء أن منع نشاط إنزيم ( IDE ) يسمح للأنسولين بالبقاء لفترة أطول بالجسم مما يساعد على إزالة الجلوكوز من الدم كما أن المركبات الجديدة تساعد على تطوير فئة جديدة من العقاقير لعلاج [[داء السكري]] و العديد من الأمراض المرتبطة باضطرابات الأنسولين حيث يرتبط الأنسولين بعدد كبير من العمليات مثل ال[[ذاكرة]] و ال[[معرفة]] .
 
==المراجع==
{{مراجع}}
==وصلات اضافية==
* The [[MEROPS]] online database for peptidases and their inhibitors: [http://merops.sanger.ac.uk/cgi-bin/merops.cgi?id=M16.002 M16.002]
* {{MeshName|Insulin-Degrading+Enzyme}}

{{Metalloendopeptidases}}


[[تصنيف:بروتينات الإنسان]]
[[تصنيف:إنزيمات الزنك]]
[[تصنيف:الجينات المتحولة في الفئران]] 

[[en:Insulin-degrading enzyme]]