ريمونابانت

ريمونابانت

Systematic (IUPAC) name
5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichloro-phenyl)-4-methyl-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide
Clinical data
AHFS/Drugs.com	Consumer Drug Information
Licence data	EMA:Link
Pregnancy cat.	Not assigned, use not recommended
Legal status	Withdrawn from European market; not approved elsewhere
Routes	Oral
Pharmacokinetic data
Bioavailability	Undetermined
Protein binding	Nearly 100%
Metabolism	Hepatic, CYP3A4 involved
Half-life	Variable: 6 to 9 days with normal BMI 16 days if BMI >30
Excretion	Fecal (86%) and renal (3%)
Identifiers
CAS number	158681-13-1 Y
ATC code	A08AX01
PubChem	CID 104850
IUPHAR ligand	743
DrugBank	DB06155
ChemSpider	94641 Y
UNII	RML78EN3XE Y
KEGG	D05731 Y
ChEMBL	CHEMBL111 Y
Chemical data
Formula	C22H21Cl3N4O
Mol. mass	463.79 g/mol
SMILES O=C(NN1CCCCC1)c4nn(c2ccc(Cl)cc2Cl)c(c3ccc(Cl)cc3)c4C
InChI InChI=1S/C22H21Cl3N4O/c1-14-20(22(30)27-28-11-3-2-4-12-28)26-29(19-10-9-17(24)13-18(19)25)21(14)15-5-7-16(23)8-6-15/h5-10,13H,2-4,11-12H2,1H3,(H,27,30) Y Key:JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N Y
Y (what is this?)  (verify)

ريمونابانت (Rimonabant يعرف أيضاً باسم SR141716 والاسم التجاري أكومبليا Acomplia)، هو دواء مفقد للشهية وقد سحب من الاسواق بسبب الاعراض الجانبية الخطيرة .تم اثبات استخدامه)تسويقه) ب اوروبا والدول الاخرى,لكن لم يتم اثباته ب الولايات المتحدة.ريمونابات يرتبط الى مستقبلات القنب(الحشيش) ,مستقبلات موجودة بالجسم تدعى مستقبلات كانابينويد ويعمل عليها كناهض عكسي(المادة التي ترتبط بالمستقبل وتؤدي الي عكس تاثير المسؤول عنه هذا المستقبل. . ايضا وجد انه يرتبط الى مستقبلات ذات افيونية المفعول ذات النوع ميو ك ناهض مضاد (المادة التي ترتبط بالمستقبل وتؤدي الى ايقاف التاثير الذي كانت تسببه هذه المستقبلات سابقا),(يعتبر العامل المساهم ب حدوث الصفات الاكتئابية) .التاثير الرئيسي للدواء هو تقليل الشهية.

تاريخ الدواء

دواء ريمونابات اول مُحصِر انتقائي لمستقبلات س ب1(مستقبلات القنب,كانابينويد) مثبت استخدامه في اي مكان بالعالم. في اوروبا اشير لاستخدامه بصورة متزامنة مع الغذاء وممارسة التمارين الرياضية للمرضى الذين يعانون من مؤشر كتلة الجسم التي تكون اكبر من 30كيلوغرام \متر 2.او المريض الذي يكون مؤشر كتلة الجسم اكبر من 27كيلو/ متر2 مع عوامل الخطر المرتبطة مثل النوع الثاني لمرض السكري او اختلال نسبة الدهون بالدم .في المملكة المتحدة ,كان متاح بداية في يوليو 2006,اعتبارامن 2008كان الدواء متاحا في 56 بلدا . في21 يونيو 2006,المفوضية الاوروبية وافقت على بيع ريمونابات في 25عضو في الاتحاد الاوروبي . شركة الادوية سانوفي افنتيس (التي غيرت اسمها الى شركة سانوفي في 2011)اعلنت ان الولايات المتحدة كأول دولة بيع فيها دواء اكومبليا كدواء موصوف. بدات المبيعات في يوليو 2006 .سانوفي افنتس توقعت ايضا ان العقار بيع بعد ذلك بوقت قصير في الدنمارك .ايرلندا . المانيا. فنلندا. والنرويج. في عام 2007 من المتوقع انه موجود في بلجنام والسويد .البدانة الطبيعية وفقا لتوصيات الطبية الرسمية ليست كافية لاكتساب وصفات (علاج)في السويد .هناك قد يكون احتياجات اضافية مهتمة بمستويات الدهون في الدم غير الطبيعية. وقُدم ريمونابانت ل ادارة الغذاء والدواء للموافقة عليه في الولايات المتحدة.لكن في عام 2007 اللجنة الاستشارية لادوية الغدد الصماء والايض في ادارة الغذاء و الدواء اقرت فشل الشركة المصنعة الفرنسية سانوفي افينتس بالتحقق من سلامة دواء الريمونابانت وصوتت بعدم التوصية ب ريمونابانت كعلاج مثبت للسمنة . وفي وقت لاحق اعلنت سانوفي افنتيس انها ستصنع تطبيق جديد لدواء الريمونابانت,وانه ستعيد الموافقة على هذا التطبيق في مرحلة ما في المستقبل . لم تكن موافقة الاتحاد الاوروبي موافقة شاملة,ولا حتى تم اثبات ان دواء اكومبليا لعلاج السمنة والمشاكل المتعلقه به,كايقاف التدخين,على الرغم من انه بعيدا عن استخدام التسمية للدواء ما زال ممكنا. وكانت الموافقة للدواء باخذه مع اتباع نظام غذاىْي وممارسة التمارين الرياضية لعلاج المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة (مؤشر كتلة الجسم اكبر او يساوي30) .او المرضى الذين يعانون من زيادة الوزن (مؤشر كتلة الجسم اكبر من 27)مع عوامل الخطر المرتبطة بها مثل "مرض السكري من النوع الثاني " او اختلال نسبة الدهون بالدم . في اكتوبر 2008،لجنة وكالة الادوية الاوروبية للمنتجات الطبية للاستخدام البشري قررت ان مخاطر اكومبليا تفوق فوائده.اوصت الوكالة في وقت لاحق ان يتم تعليق المنتج من سوق المملكة المتحدة ،وان الاطباء لا يصفون الدواء بسبب خطرالتعرض لمشاكل نفسية خطيرة وحتى الانتحار ، شركة سانوفي افينتيس علقوا بيع الدواء . .] و عملية اثبات الدواء رسميا تم سحبه بواسطة وكالة الدواء الاوروبية في 16 كانون الثاني 2009 . الهند حظرت تصنيع الدواء وبيعه

الاستخدامات /الاستخدامات المحتملة

البدانة

في دراسة 2006 (2سنة )ذكرت في جاما ،مقارنة مع (دواء لا يحتوي على مادة فعالة )200ملغ من مجموعة ريمونابانت ،انتجت اكبر متوسط تخفيضات في الوزن (-6.3(0.2))كغ,-1.6(0.2)كغ,p<0.001،محيط الخصر (-6.1 [0.2] سم , -2.5 [0.3] سم; P<.001)ومستوى الدهون الثلاثية (النسبة المئوية للتغير، -5.3 [1.2] , 7.9 [2.0]; P<.001) وزيادة اكبر في مستوى البروتين الدهني المحتوي على الكوليسترول عالي الكثافة.

الاقلاع عن التدخين

كما وجد ايضا ان ريمونابانت فعال في مساعدة بعض المدخنين على الاقلاع عن التدخين . سانوفي التي تجري حاليا دراسات لتحديد قيمة ممكنة من ريمونابانت في علاج الاقلاع عن التدخين . دراسات مع ريمونابانت واستعمال التبغ برنامج (ستارتيوس )ينطوي على اكثر من 6000 موضوع . تم تصميم (ستارتيوس )لاستكشاف اثنين من العلاجات المتعلقة بالتدخين :اولا ،استخدام ريمونابانت مباشرة للمساعدة في الاقلاع عن التدخين . الثانية ،للمساعدة على منع زيادة الوزن في المدخنين السابقين . النتائج الاولية تشير على ما يبدو ان ريمونابانت فعال لكل من الاستخدامات . ومع ذلك ،فقد ذكرت ادارة الغذاء والدواء صراحة لسانوفي انه بدون اجراءات دراسات اضافية ،لا يمكن موافقة ريمو نابانت في الولايات المتحدة لعلاج الاقلاع عن التدخين . وفقا لاستعراض كوشرينفي عرض عام 2007،ريمونابانت "قد يزيد من احتمالات الاقلاع عن التدخين حوال 1.5 ضعف.

سلوكيات الادمان

ريمونابانت يخفض استئناف الاستجابة لطلب الكوكائين الذي يثار من قبل اثنين من المحفزات الثلاثة الاكثر شيوعا لارتداد الاستجابة للكوكائين: priming and cues. كما قد يؤدي ذلك الى الحد من تاثير طلب الايثانول –والافيون

تاثيره على الذاكرة على المدى القصير

ومن المعروف ان تتراهيدروكانابينول لاضعاف الذاكرة على المدى القصير . ولذلك افترض ان ريمونابانت قد يقلل او يمنع الاثار التي تنتج من الارتباط على مستقبلات الاتروبين في الجسم للكانابينويد . في الواقع ،في الدراسات الحيوانية ، وجد تحسن كبير في قدرة الفئران لترميز المعلومات في الذاكرة على المدى القصير .

تثبيط اثار القنب(مادة الحشيش )

دواء ريمونابانت يثبط التاثير النفسي والتاثير على عضلة القلب الناتج من دلتا 9 رباعي هيدروالقنب في البشر بالغاء تاثير الجسم على الدواء (من امتصاص وتوزيع وازالة ). . وقد وصف دواء ريمونابانت بالعامية "عاكس للماريجوانا "، الدواء يمتلك تاثير اكتئابي على الشهية وبالتالي يعكس تاثير ازدياد الشهية الناتج مركبات القنب (الحشيش).

اثار اخرى

ريمونابانت يقلل من الحركة الطوعية للفئران على العجلة (الدولاب ) في المختبر ريمونابانت بشكل كبير يزيد حركة الحيوانات المنوية البشرية وقدرتها على البقاء في المختبر .

الاثار السلبية الايجابية

بعد فترة وجيزة من ادخال الدواء الى السوق ،اشارت تقارير صحفية ودراسات مستقلة ان الاثار الجانبية التي وقعت كانت اكثر شدة واكثر شيوعا مما وجد من قبل الشركة المصنعة في الدراسات السريرية .تقاريراشارت الى وجود اثار اكتئاب حاد وافكار انتحارية متكررة . ناتجة عن الدواء. وكما عرف سابقا ان الدواء يرتبط ب مستقبلات س ب 1(مستقبلات القنب ) التي توجد الى حد ما على طول الجهاز العصبي المركزي ،والذي يعمل عليها كمادة عاكسة لتاثير هذه المستقبلات -وقد عرف ذلك سابقا- وهذا يسبب الاثار الجانبية. في 2007 ، افيد ان لجنة تقديم المشورة للادارة الغذاء والدواءالامريكية صوتت على عدم التوصية بالموافقة على الدواء بسبب المخاوف من الانتحار ،والاكتئاب ،والاثار الجانبية الاخرى ذات الصلة المرتبطة باستخدام الدواء .

اعداد

يوصف التركيب الكيميائي للريمونابانت على النحو التالي :

الاسماء التجارية

الاسماء التجارية للريمونابانت تشمل: اكومبليا ،سليمونا ،روبانت ،ريمونابينت ،موناسلم ،بثن ،رموسلم ،ريدفاست . الاسم التجاري المفترض والذي تم اثباته للاستخدام في الولايات المتحدة كان (زملتي ).

تحذيرات

أصدرت مؤخراً بعض الجهات الصحية تحذيرات من آثار جانبية معظمها آثار نفسية نتجت عن استخدام الدواء، وقد أصدرت لججنة الدوية البشرية من الوكالة الأوربية لتقييم الأدوية تصريحاً يقول أن مضار الدواء ترجح على فوائده واستجابة الشركة المصنعة وأعنت توقيف إنتاجه